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seuls les événements uniques de traitement indésirables survenus à une fréquence de 1 ci-dessus placebo dans obèses diabétiques de type 2. Dans un essai clinique de 4 ans, le schéma général de distribution des événements indésirables a été similaire à celle rapportée pour les études 1 et 2 ans avec l'incidence totale des événements indésirables liés gastro-intestinaux survenant dans l'année 1 baisse d'année en année au cours de la période de quatre ans. Le tableau des effets indésirables suivants est basée sur le post-commerTadalistaation des rapports spontanés, et donc la fréquence reste inconnue: Système organe classe Augmentation des transaminases hépatiques et des phosphatases alcalines. Une diminution de la prothrombine, augmentation de l'INR et le traitement anticoagulant déséquilibré résultant des variations des paramètres hémostatiques ont été rapportés chez des patients traités par des anticoagulants en association avec orlistat (voir rubrique 4.4 et 4.5) doses Yellow Card Scheme unique de 800 mg d'orlistat et des doses multiples allant jusqu'à 400 mg trois fois par jour pendant 15 jours ont été étudiés dans un poids normal et les sujets obèses sans résultats négatifs importants. En outre, des doses de 240 mg trois fois par jour ont été administrées à des patients obèses pendant 6 mois. La majorité des cas de surdosage avec orlistat reçu au cours de post-commerTadalistaation rapporté soit aucun événement indésirable ou des effets indésirables qui sont similaires à ceux rapportés avec la dose recommandée. Au cas où une surdose importante d'orlistat se produire, il est recommandé que le patient soit observée pendant 24 heures. Basé sur des études humaines et animales, tout effet systémique attribuable aux propriétés d'inhibition de la lipase de l'orlistat devrait être rapidement réversible. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmaco-thérapeutique: Périphériquement agissant agent anti-obésité, code ATC A08AB01. Orlistat est un inhibiteur puissant, spécifique et longue durée d'action des lipases gastro-intestinales. Elle exerce son activité thérapeutique dans la lumière de l'estomac et l'intestin grêle en formant une liaison covalente avec le site actif serine de lipases gastriques et pancréatiques. L'enzyme inactivé est donc indisponible pour hydrolyser les graisses alimentaires, sous la forme de triglycérides, en acides gras libres et monoglycérides absorbables. Dans les études de 2 ans et l'étude de 4 ans, un régime hypocalorique a été utilisé en association avec un traitement à la fois l'orlistat et les groupes placebo. Les données regroupées de cinq études de 2 ans avec orlistat et un régime hypocalorique ont montré que 37 des patients traités par orlistat et 19 des patients sous placebo ont montré une perte d'au moins 5 de leur poids initial après 12 semaines de traitement. Parmi ceux-ci, 49 des patients traités par orlistat et 40 des patients traités par placebo ont continué à perdre 10 de leur poids corporel initial à un an. Dans l'ensemble, après un an de traitement, le pourcentage de patients prenant 120 mg d'orlistat, qui a perdu 10 ou plus de leur poids corporel a été 20 avec orlistat 120 mg par rapport à 8 des patients prenant un placebo. La différence moyenne de la perte de poids avec le médicament par rapport au groupe placebo était de 3,2 kg. Les données de l'essai clinique XENDOS 4 ans ont montré que 60 des patients traités par orlistat et 35 des patients sous placebo ont montré une perte d'au moins 5 de leur poids initial après 12 semaines de traitement. Parmi ceux-ci, 62 des patients traités par orlistat et 52 des patients traités par placebo ont continué à perdre 10 de poids corporel, avec une différence moyenne de 2,7 kg. Plus de patients sur orlistat ou un placebo ont perdu du poids corporel initial d'au moins 5 à 12 semaines ou 10 à un an dans l'étude XENDOS que dans les cinq études de 2 ans. La raison de cette différence est que les cinq études de 2 ans inclus un régime alimentaire et un placebo période de lead-in de 4 semaines au cours de laquelle les patients ont perdu en moyenne 2,6 kg avant de commencer le traitement. Les données de l'essai clinique de 4 ans ont également suggéré que la perte de poids obtenue avec l'orlistat a retardé le développement du diabète de type 2 au cours des études (cas de diabète cumulative incidence: 3,4 dans le groupe orlistat contre 5,4 dans le groupe placebo). La grande majorité des cas de diabète provenait du sous-groupe de patients présentant une intolérance au glucose au départ, ce qui représente 21 des patients randomisés. On ne sait pas si ces résultats se traduisent par des avantages cliniques à long terme. Dans obèses diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par les antidiabétiques, les données provenant de quatre essais cliniques sur un an ont montré que le pourcentage de répondeurs (10 perte de poids corporel) était de 11,3 orlistat par rapport à 4,5 avec le placebo. Chez les patients traités par orlistat, la différence moyenne par rapport au placebo dans la perte de poids était de 1,83 kg à 3,06 kg et que la différence moyenne par rapport au placebo en matière de réduction de l'HbA1c est de 0,18 à 0,55. Il n'a pas été démontré que l'effet sur l'HbA1c est indépendant de la réduction de poids. Dans un multi-centre (Etats-Unis, Canada), en groupes parallèles, en double aveugle, étude contrôlée par placebo, 539 patients adolescents obèses ont été randomisés pour recevoir soit 120 mg d'orlistat (N357) ou un placebo (N182) trois fois par jour comme complément à un régime hypocalorique et d'exercice pendant 52 semaines. Les deux populations ont reçu des suppléments de multivitamines. Le critère principal était le changement d'indice de masse corporelle (IMC) du début à la fin de l'étude. Les résultats étaient significativement supérieurs dans le groupe de l'orlistat (différence d'IMC de 0,86 kg / m 2 en faveur de l'orlistat). 9.5 des patients traités par orlistat contre 3,3 des patients traités par placebo ont perdu 5 perte de poids après 12 semaines de traitement par orlistat représentant 19 de la population initiale. Les effets secondaires étaient généralement similaires à celles observées chez les adultes. Cependant, il y a eu une augmentation inexpliquée de l'incidence des fractures osseuses (6 contre 2,8 dans les groupes orlistat et placebo, respectivement). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Des études chez des volontaires sains et obèses ont montré que le degré d'absorption de l'orlistat a été minime. Les concentrations plasmatiques d'orlistat intacts ne sont pas mesurables (5 ng / ml), huit heures après l'administration orale d'orlistat. D'une manière générale, à des doses thérapeutiques, la détection de l'orlistat intact dans le plasma était sporadique et les concentrations étaient extrêmement faibles (mol), avec aucun signe d'accumulation, ce qui est compatible avec une absorption minimale. Le volume de distribution ne peut pas être déterminé parce que le médicament est peu absorbé et n'a pas défini de pharmacocinétique systémique. Dans orlistat in vitro est 99 lié aux protéines plasmatiques (lipoprotéines et de l'albumine sont les principales protéines de liaison). partitions minimalement Orlistat dans les érythrocytes. Sur la base de données sur les animaux, il est probable que le métabolisme de l'orlistat se produit principalement dans la paroi gastro-intestinale. Basé sur une étude chez les patients obèses, de la fraction minimale de la dose qui a été absorbé par voie systémique, deux métabolites principaux, M1 (cycle lactone 4-membre hydrolysé) et M3 (M1 avec N-formyl leucine fragment clivé), représentaient environ 42 de la concentration plasmatique totale. M1 et M3 ont un cycle bêta-lactone ouvert et extrêmement faible activité inhibitrice de lipase (1000 et 2500 fois inférieure à orlistat respectivement). Compte tenu de cette faible activité inhibitrice et les faibles niveaux de plasma à des doses thérapeutiques (moyenne de 26 ng / ml et 108 ng / ml), ces métabolites sont considérés comme pharmacologiquement sans conséquence. Des études chez des sujets de poids et d'obésité normales ont montré que l'excrétion fécale du médicament non absorbé était la principale voie d'élimination. Environ 97 de la dose administrée a été excrétée dans les fèces et 83 de cette orlistat sous forme inchangée. L'excrétion rénale cumulée des matières liées à l'orlistat totales était 2 de la dose administrée. Le temps nécessaire pour atteindre l'excrétion complète (fécale et urinaire) était de 3 à 5 jours. La disposition de l'orlistat semble être similaire entre un poids normal et les volontaires obèses. Orlistat, M1 et M3 sont tous soumis à l'excrétion biliaire. 5.3 Données de sécurité précliniques Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, de génotoxicité, potentiel cancérogène, et la toxicité pour la reproduction. Dans les études de reproduction animale, aucun effet tératogène n'a été observé. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, aucun effet malformatif est attendu chez l'homme. À ce jour, les substances actives responsables de malformations chez l'homme ont été trouvés tératogène chez l'animal lorsque des études bien conduites ont été réalisées en deux espèces. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Blisters: Ne pas stocker au-dessus de 25 C. Conserver dans son emballage d'origine et de garder la plaquette thermoformée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière et de l'humidité. Bouteilles: Ne pas stocker au-dessus de 30 C. Conserver le récipient bien fermé afin de protéger de l'humidité. 6.5 Nature et contenu de l'emballage Plaquettes thermoformées PVC / PVDC contenant 21, 42 et 84 gélules. Les bouteilles en verre avec déshydratant contenant 21, 42 et 84 gélules. Toutes les tailles de conditionnement peuvent être commerTadalistaées. 6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. titulaire de l'autorisation 7. Marketing